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临床 | 试验证明:干细胞辅助治疗肝硬化效果显著!

临床 | 试验证明:干细胞辅助治疗肝硬化效果显著!

  • 分类:前沿动态
  • 作者:佳霖
  • 来源:网络
  • 发布时间:2021-10-14
  • 访问量:0

【概要描述】间充质干细胞发挥治疗作用的具体机制

临床 | 试验证明:干细胞辅助治疗肝硬化效果显著!

【概要描述】间充质干细胞发挥治疗作用的具体机制

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  • 作者:佳霖
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中国目前有3000万乙肝病人

其中约15%-40%为慢性乙型肝炎患者

可发展为肝硬化

而7成原发性肝癌

与肝硬化有关

 

肝硬化(liver cirrhosis,LC)是一种常见的慢性肝病,我国是全球肝硬化发病率、死亡率最高的国家。多数患者是肝炎后肝硬化,少部分是酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。表现为肝细胞变性坏死、纤维组织弥漫性增生、再生结节形成等,最终使肝脏逐渐变形、变硬。晚期常出现上消化道出血、继发感染、腹水、癌变等并发症。
 
肝细胞移植曾一度被认为是很有希望的疗法,但大量研究表明移植后的肝细胞在体内存活和增殖十分困难,临床实用价值不大。

间充质干细胞移植治疗肝硬化正在成为一种损伤小、并发症少、疗效明显的治疗手段。本文就干细胞的生物学特性及其在治疗肝硬化方面的作用进行综述。
 
间充质干细胞(MSCs) 是一类具有自我增殖和多向分化潜能的多能干细胞。大量研究表明间充质干细胞(MSCs)能向多种细胞分化,具有强大的可塑性。在一定的微环境中间充质干细胞(MSCs)可被诱导分化为肝细胞、成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、骨骼肌细胞等。已经在骨髓、胎盘、脐带、脂肪等许多组织中分离出了间充质干细胞。
 
 
肝纤维化及肝硬化的损伤与一般修复机制
 
正常情况下,肝脏的实质细胞和细胞外基质保持着动态平衡,从而保证肝脏的各种生理功能。

 

1、肝脏受损后,典型的修复过程包括两个方面: 

 

一方面是肝细胞再生,即新生的肝细胞替代受损、坏死的肝细胞发挥作用。新生肝细胞来源包括: 
 
(1) 成熟肝细胞,通过有限的有丝分裂补充肝细胞的数量,其增殖能力及修复作用有限;
 
(2) 肝前体细胞(肝卵圆细胞、肝干细胞),肝脏受损时可定向增殖分化为肝细胞或胆管上皮细胞参与肝脏修复,能起到一定的代偿修复作用,但肝内所含数量有限,在增殖分化能力上弱于多能干细胞;
 
(3) 非肝源性多能干细胞,如骨髓干细胞、骨髓间充质干细胞等,此类细胞具有强大的增殖分化能力,在肝损害的微环境下可以增殖分化出较多的肝细胞,因此是理想的肝脏修复细胞来源。

 

另一方面则是纤维组织增生,纤维结缔组织代替了肝正常的实质组织。

 

因此,阻断或逆转肝纤维化发展进程及促进肝细胞再生是治疗的主要方面。

 

2、干细胞移植为肝硬化的治疗提供了新的手段:

 

干细胞移植在肝病治疗方面的临床研究证实,经干细胞治疗后的患者,其临床一般情况好转,肝功能改善。

 

案例一:

 

研究人员纳入87例失代偿期肝硬化受试者,其中37例为干细胞治疗组,另外50例则进行常规疗法作为对照组。单次移植,在超声引导下经皮经肝门静脉穿刺,输注人脐血间充质干细胞,输注量为106个/kg体重。

 

干细胞治疗后1个月、6个月、12个月作为随访时间点,评估指标有生化指标(包括血清转氨酶、血清总胆红素、血清白蛋白、凝血功能、腹水量)、Child-Pugh评分、吲哚菁绿15分钟滞留率(ICG-R15)、肝纤维化程度模型评分(FIB-4)以及生存质量评分(QLQ-HCC18),用以评估肝脏储备功能、肝纤维化进展/改善程度及生活质量水平。

 

【研究结果】


①肝脏功能评估

 

干细胞治疗后肝功能指标血清总胆红素TBIL、白蛋白ALB、凝血酶原时间PT、腹水深度、天冬氨酸氨基转移酶AST及丙氨酸氨基转移酶ALT、Child-Pugh评分在各随访时间节点均有明显改善;与对照组相比,腹水深度及ALB改善效果更优异且更稳定。

 

ICG-R15数据结果显示干细胞组的肝脏储备功能改善程度优于对照组;肝纤维化改善方面,干细胞组的FIB-4评分相对对照组在各个时间点均有明显优势。


②生活质量水平评估
 

QLQ-HCC18评分显示干细胞治疗受试者在术后1个月时症状得到改善并持续到随访结束,包括食欲、精神、睡眠、疼痛、黄疸、腹水等,同时生存质量评分可以有效提高,较对照组更佳。

 

③干细胞治疗安全性评估

治疗过程和治疗后均无不良反应,随访至12个月干细胞组患者无并发肝性脑病、消化道大出血等远期并发症。

 

案例二:

沈阳军区总医院消化内科郭晓钟等经股动脉肝内自体骨髓干细胞移植治疗肝硬化102例报告,术后复查提示血浆蛋白改善在各项指标中最显著,其次为凝血功能的改善,可改善肝脏合成蛋白功能,对目前肝硬化腹水的患者具有积极意义。第2个明显改善的指标为纤维蛋白原和凝血酶原时间,同样代表肝脏的合成功能提高。

干细胞的移植途径

 
移植途径的选择可能会直接影响到移植细胞在肝脏的定植量,进而影响治疗效果,临床上细胞的移植途径主要包括介入方法行肝动脉输入、门静脉移植、直接注入肝内、外周静脉移植、腹膜腔移植等。
 
△ 介入手术:经股动脉干细胞移植
 
间充质干细胞发挥治疗作用的具体机制

 

目前对于移植的骨髓干细胞或间充质干细胞发挥治疗作用的具体机制有了初步的了解,机制可能包括: 
 
(1) 直接分化:在肝脏损伤微环境的影响下定植、增殖,并分化成为肝细胞发挥作用;
 
(2) 旁分泌途径: 在肝损伤环境中间充质干细胞可以分泌不同水平的细胞因子相互影响,表现出抗炎症反应的作用并可能激活肝内的肝干细胞,促进肝细胞再生;
 
(3)细胞融合: 间充质干细胞可能直接与肝细胞融合,进而启动细胞的增殖过程;
 
(4) 间充质干细胞通过高表达基质金属蛋白酶降解细胞外基质,直接降解肝内过量沉积的细胞外基质,减轻肝纤维化;
 
(5)间充质干细胞不仅能分化为肝细胞而且在体内具有免疫调节的功能,减轻肝脏炎症反应和损伤。
 
 干细胞肝病患者治疗的希望
 
干细胞能迁徙并归巢到受损的肝组织,分化为肝样细胞,抑制肝细胞凋亡,刺激内源性肝细胞再生,促进造血生长因子、表皮生长因子和血管内皮生长因子分泌,从而增强肝脏再生。
 
有文献报道,日本学者把骨髓细胞用肝细胞生长因子培养出了肝脏细胞,还有科学家把造血干细胞培养成肝细胞。
 
在大量动物试验成功的基础上,干细胞治疗逐渐向临床研究过渡。干细胞为肝病患者提供了一种新的选择。
 
 
1992年,Mito首次将干细胞用于治疗肝硬化,为干细胞治疗肝病探出了一条新路。
 
从2005年至今,国内多家医院及临床机构开展了大量干细胞治疗肝脏疾病的临床试验。
 
当然,也不是所有患者都适合干细胞治疗。
 
医生需要综合考虑患者的年龄、病程、各种临床指标和合并症等各方面情况。如果肝脏基本情况较好,局部微环境尚好,肝脏功能未完全衰竭,那么利用干细胞治疗将收到更为理想的效果。
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